Por Claudia Nicolini
27 Noviembre 2020
AVANCES. Los descubrimientos aportan una estrategia novedosa para explorar mecanismos complejos.
Cuando hace unos años se anunció que científicos del Instituto de Biotecnología Molecular (IMBA) de la Academia Austríaca de Ciencias habían logrado “organoides cerebrales” a partir de células madre, se dispararon expectativas: ¿permitirían desentrañar los secretos de ciertas enfermedades, y así hallar caminos hacia su tratamiento?
Ahora, investigadores liderados por Guojun Bu, director del Departamento de Neurociencias de Mayo Clinic (entidad sin ánimo de lucro dedicada a la práctica clínica, la educación y la investigación) publicaron en la revista Nature Communications un estudio que muestra su utilidad para analizar factores de riesgo genético relacionados con la enfermedad.
“Los descubrimientos aportan una estrategia novedosa para explorar los complejos mecanismos patogénicos en los seres humanos y desarrollar posibles intervenciones terapéuticas en modelos de minicerebros derivados de pacientes”, explicó Bu.
En el laboratorio
Los investigadores desarrollaron organoides vivos de 3 o 4 milímetros y similares a las estructuras del cerebro humano, incluidas capas de neuronas y ventrículos cerebrales. Lo hicieron a partir de células madre pluripotentes o células mononucleares periféricas de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Estos “minicerebros en placa” permiten abordar uno de los obstáculos principales: la falta de un modelo que permita estudiar conjuntamente dos elementos que son claves en el desarrollo de le enfermedad: dos tipos de proteínas.
“Una es la beta mieloide; algunos la llaman proteína tóxica, f se acumula alrededor de las neuronas formando placas y causan su muerte”, explicó a LA GACETA Federico Pelli Noble, neurólogo tucumano especialista en Alzheimer y otras demencias. “La otra es la proteína Tau, que forma ovillos dentro de las neuronas”, agregó. Estas contribuyen al desorden de las comunicaciones en el interior de la neurona, lo que acarrea su muerte.
Importancia de hallazgo
El desarrollo del equipo de Bu ofrece una nueva forma de analizar factores de riesgo genético relacionados con la enfermedad de Alzheimer.
Durante años se habían estudiado ambas proteínas en animales de laboratorio, pero estos no siempre reflejan el avance de la enfermedad en el cerebro humano. Por otra parte, estudios post mortem de cerebros humanos sólo permite conocer la última etapa de la enfermedad.
Hasta hoy esas limitaciones dificultaron entender mejor la acción de uno de los tres tipos de gen llamado APOE (apolipoproteína E), el número 4, identificado como el factor genético más fuertemente vinculado al Alzheimer. “Urgía crear modelos que permitieron estudiar en cerebros humanos los efectos de los diferentes tipos de APOE. Y nuestro estudio descubrió que APOE 4 exacerbó la neurodegeneración en los organoides cerebrales que desarrollamos en el laboratorio”, agregó Bu.
“Es un logro muy importante -resaltó Pelli Noble-. APOE4 es el factor predictivo de Alzheimer tardío (mayores de 65) más frecuente y muy agresivo. Pero además, este desarrollo se podrá utilizar para investigar otras enfermedades neurodegenerativas, como el Parkinson”.
“Nuestros modelos tridimensionales de organoides cerebrales recapitulan algunos fenotipos fundamentales de la enfermedad de Alzheimer, entre ellos, neurodegeneración, proteína betaamiloide y patología de proteína Tau, que se exacerban con el gen APOE 4; también permite desarrollar modelos de la progresión de la enfermedad. Estos modelos son valiosos no sólo para estudiar esos mecanismos, sino también como plataforma para desarrollar terapias”, agregó Bu.
Otro camino interesante
El estudio también descubrió que convirtiendo, mediante edición genética APOE4 en APOE3 se debilitó el avance de la enfermedad en los minicerebros, lo que permite concluir -dicen los expertos- que APOE4 puede ser una buena diana terapéutica para ralentizar la aparición de los síntomas de la enfermedad.
No sólo inciden los genes: en el tipo de Alzheimer llamado esporádico no parecen incidir factores hereditarios
El tipo más común de enfermedad de Alzheimer generalmente comienza después de los 65 años (de inicio tardío) y el gen más común asociado con este tipo de Alzheimer es el APEO, informa la Mayo Clinic. El APEO tiene tres formas comunes: APEO 2 (la menos común), que parece disminuir el riesgo de padecer la enfermedad; APOE 4 (un poco más común), que aumenta el riesgo y APOE 3 (la más común), que no parece incidir. Como un gen APOE se hereda de la madre y otro del padre, tenemos dos copias del gen; tener al menos un gen APOE e4 aumenta el riesgo, y si tenemos dos, el riesgo es aún mayor.
Pero no todas las personas que tienen uno o incluso dos genes de APOE 4 desarrollan la enfermedad de Alzheimer. Y muchas personas que ni siquiera tienen un gen APOE 4 contraen la enfermedad, lo que sugiere que el gen APOE 4 incide en el riesgo, pero no es una causa. Probablemente existan otros factores genéticos y ambientales relativos al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Es algo de lo mucho que se busca comprender de la enfermedad.
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