La historia de un hombre que nace a los 80 años y empieza a hacerse joven

La película está basada en la historia de un extraño bebé que nace siendo anciano y que a medida que pasan los años, se vuelve joven hasta ser un bebé.
La historia comienza con una escena en un hospital de Nueva Orleans donde una mujer de avanzada edad llamada Daisy espera la muerte en compañía de su hija Caroline, a la vez que el huracán Katrina se acerca a la ciudad en agosto de 2005. Daisy narra a su hija la historia de un relojero no vidente llamado Gateau, a quien se le comisionó la elaboración de un reloj que colgaría en la estación de trenes de Nueva Orleans. En el proceso de construcción del reloj, Gateau recibe la noticia de que su único hijo había fallecido en la Primera Guerra Mundial, y a pesar del fatídico suceso decide continuar trabajando en el reloj, pero intencionalmente lo diseña para que sus manillas giren en dirección contraria, con la esperanza de que este traerá de vuelta a todos los que fallecieron en la guerra. Después de que se inaugurase e instalase el reloj en la estación, Gateau desaparece navegando en circunstancias misteriosas: algunas personas decían que había muerto de tristeza, y otras que había partido en un bote navegando por el océano.
Seguidamente, Daisy le pide a Carolina que lea en voz alta un voluminoso diario perteneciente a Benjamín Button, el cual contiene fotografías y postales. Carolina empieza a leer, y la historia se transfiere al punto de vista de Benjamín, exactamente al 11 de noviembre de 1918:
“Nací en extrañas circunstancias”. Así comienza Benjamín Button, la historia de un hombre que nace en sus 80 y envejece al revés. Justo el día en que la Gran Guerra termina, mientras la gente celebra el inicio de un nuevo período de paz, nace en Nueva Orleans un bebé con la apariencia y las limitaciones físicas de un hombre de 86 años, al cual se le pronostican pocas esperanzas de vida. La madre del niño muere después del parto, y su padre, Thomas Button, al ver el aspecto de su hijo, decide deshacerse de él intentando arrojarlo a un río, pero un policía lo impide. Finalmente su padre lo abandona en el porche de un asilo de ancianos donde es adoptado por una pareja de afroamericanos conformada por Queenie y Tizzy, los cuales están encargados de la administración de dicho asilo.