Dos mundos de características y dimensiones totalmente distintas entran en contacto y sus destinos cambiarán radicalmente a causa de este hecho. Este es el trasfondo de esta historia, originalmente escrita por el Dr. Seuss (un autor de gran popularidad entre los chicos norteamericanos) recreada en la película surgida de los estudios de animación de los mismos responsables de la saga "La era del hielo".
Un bondadoso elefante, que gusta de contarles cuentos a los más pequeños y que vive apaciblemente en el bosque, comienza a escuchar voces que surgen de una partícula de polvo. Pronto descubre que allí viven los Quien, y se comunica con el alcalde de la diminuta ciudad. Ambos se preocupan al comprobar que los pequeños seres, librados a las acechanzas de la selva, están en peligro. Horton decide entonces llevar a sus nuevos amigos a un lugar seguro, pero el viaje se convertirá en una inolvidable y riesgosa aventura.