Vicky y Cristina son amigas, pero no se parecen en nada. Ambas tienen la visión propia de los turistas norteamericanos cuando visitan Europa, pero mientras que Vicky (Rebecca Hall) está apegada a las tradiciones, Cristina (Scarlett Johansson) se muestra mucho más liberada. Para ella, la estancia en Barcelona debe ser una fuente de experiencias de todo tipo: amistosas, personales y gastronómicas.
Vicky, por el contrario, está como de paso, apegada a su vida y a sus compromisos, a la espera de casarse con el teórico amor de su vida, y con la intención de realizar un master como última actividad antes de arrojarse a la vida matrimonial. Vicky, la célibe, y Cristina, la seductora, se alojan en la casa de unos parientes lejanos de la primera, y empiezan, a su manera, la exploración de la ciudad durante el verano.
La aparición de Juan Antonio (Javier Bardem), un pintor cotizado que las aborda en un restaurante y les dice sin pelos en la lengua que querría pasar el fin de semana con las dos bebiendo buen vino y haciendo el amor, varía drásticamente los planes de las dos muchachas.
Cristina está encantada con la idea, pero Vicky se muestra muy reticente. Sin embargo, aunque es Cristina quien acabará manteniendo una relación con Juan Antonio, Vicky termina sintiéndose muy atraída por el pintor español, lo que pondrá en jaque la relación con su prometido, más aún cuando este decide viajar a buscarla. Como contrapunto a todo el desaguisado emocional, entra en escena un cuarto personaje relevante. Se trata de María Elena (Penélope Cruz), otra artista que ha mantenido una belicosa relación con Juan Antonio.
