Separado del plantel a su regreso del Mundial de Clubes, torneo en el que no llegó a disputar minutos, Santiago Simón concretó su salida de River. El Toluca de México adquirirá el 50% de su pase por U$S 3.500.000 y, según lo estipulado, deberá comprar un porcentaje adicional si se cumplen ciertas metas deportivas. El volante, que alguna vez fue pieza clave en el cierre del ciclo de Marcelo Gallardo, jugó por última vez con la camiseta del "Millonario" el 23 de abril, ante Independiente del Valle en Ecuador, por la Copa Libertadores. Después de casi cuatro meses sin actividad oficial, se sumará al equipo dirigido por Antonio Mohamed.
Desde su debut en noviembre de 2020, acumuló 146 partidos, seis goles, 16 asistencias y cinco títulos: las Ligas Profesionales 2021 y 2023, los Trofeos de Campeones 2021 y 2023, y la Supercopa Argentina 2023. Su momento más destacado llegó en el campeonato local de 2021, cuando brilló en un equipo liderado por Julián Álvarez. En aquel entonces, Gallardo lo elogió públicamente por su calidad técnica, su precisión en los pases y su capacidad para adaptarse al juego colectivo.
Con el tiempo, su rendimiento perdió regularidad. Con Martín Demichelis al mando, fue probado como lateral derecho, pero no logró afianzarse en esa posición. El regreso de Gallardo parecía darle una nueva oportunidad, con algunos buenos partidos que renovaron expectativas. Incluso, el técnico volvió a destacar sus cualidades y su potencial de crecimiento. Sin embargo, la irregularidad y la llegada de refuerzos como Maximiliano Meza, Giuliano Galoppo, Kevin Castaño y Matías Galarza lo fueron relegando.
Finalmente, pese a que Gallardo le dejó abierta una mínima posibilidad de continuidad, su salida quedó sellada y ahora emprenderá un nuevo desafío en el fútbol mexicano.